1064nm波长拉曼光谱仪对D-甘露醇不同晶型特性及其转换过程研究

 

1064nm波长拉曼光谱仪对D-甘露醇不同晶型特性及其转换过程研究

前言

多晶型物是相同纯物质的不同结晶形式，其中分子具有不同的排列和不同的分子构象。多晶型在药物和精细化学工业中是至关重要的，因为不同的多晶型物质具有不同的物理和化学性质，例如化学反应性，溶解性，稳定性和溶解速率。多晶型物质的不同性质将影响药物活性成分（API）在药物中的生物利用率和赋存效果。 由于多态性的重要性，多态性的筛选和监测多态性转化对于药物的研究、开发以及质量保证是很必要的。

D-甘露醇是典型的多晶型结晶固体，其已被广泛用于制药和食品工业中。D-甘露醇主要作为药品的赋形剂成分被广泛的使用在制药工业。 D-甘露醇主要具有三种多晶型物：α型，β型和δ型，常规不同晶型的鉴定方法主要是使用X射线，但是其成本高昂、制样困难。

拉曼光谱是鉴定多晶型物质的理想技术，其具有以下优点：第一，作为振动光谱技术，拉曼具有区分分子几何形状微小差异的能力; 第二，拉曼光谱分析通常不需要样品制备并且是非破坏性检测方法; 第三，聚焦激光光斑使其可以使用很少量样品进行分析测试; 第四，拉曼光谱数据采集快速（以秒为单位）。 除了上述Raman技术的优势，BaySpec的显微拉曼光谱仪具有高灵敏度，高检测速度，灵活性、多功能性以及成熟的软件界面等特点，可以对各种物质进行定性识别，定量检测和分布分析。

实验方法

δ型D-甘露醇是可以在Sigma-Aldrich公司进行购买的。通过用丙酮和蒸馏水进行抗溶剂沉淀获得α型多晶型物[1]。Β型D-甘露醇可以通过将δ型D-甘露醇加热至170℃后通过自然冷却到室温后获得[2]。

使用BaySpec的RamSpec™-HR高分辨率1064nm拉曼光谱仪（如图1所示）获得D-甘露醇不同多晶型物的拉曼光谱图。BaySpec独特的1064nm拉曼光谱仪不仅适用于像甘露醇这种非荧光样品，同时也适用于其他易受短波激发产生荧光干扰的检测样品，极大的扩展了拉曼光谱的使用范围。

实验结果与分析

拉曼光谱可以成功地用于鉴定D-甘露醇的不同晶型物。α型、β型和δ型三种晶型的1064nm拉曼光谱（如图2所示）具有显而易见的差异。不仅某些峰的中心位置差异，而且480cm-1、885cm-1和1125cm -1（如图2A所示）以及2900 cm -1至3000cm -1（如图2B所示）拉曼特征峰的宽度和形状差异都可以用于区分三种不同晶型的D-甘露醇。

比较图2中三种多晶型物的拉曼特征，α型和β型较为相似，主要差异位于380 cm-1、885 cm-1、和1125 cm-1。δ型具有特殊的拉曼峰可以很易与其它两种形式进行区分。 这样我们就采集到了三种不同晶型D-甘露醇的具有较高分辨率的拉曼光谱图。1064nm拉曼光谱完全可以替代传统上笨重、缓慢和昂贵的FT拉曼系统。RamSpec™-HR 1064nm拉曼光谱仪可以覆盖全光谱范围（100-3200 cm^-1），达到最高4 cm^-1的分辨率，得到更多细节上有效的拉曼光谱数据。

同其他检测分析方法相比，拉曼光谱技术的主要优点是非破坏性和快速测量，使其非常适合过程监控。从δ型到β型的晶型转变期间，每两分钟获取样品的拉曼光谱，可以得到δ型自然冷却过程中向β型转化过程中的光谱数据。我们得到转化过程中1020 cm-1~1180 cm-1范围内原位拉曼光谱强度变化（如图3所示）。我们发现1054 cm-1和1146 cm-1处δ型拉曼特征随时间减少，而1038 cm-1、1118 cm-1和1137 cm-1处β型的拉曼特征增加。此外，δ型D-甘露糖醇在36分钟时大部分变为β型。

图4显示了1038 cm-1和1054 cm-1处拉曼强度与时间之间的相关性。1054 cm-1作为δ型D-甘露糖的代表性拉曼特征峰，其拉曼强度随着时间变化而逐渐降低。 相比之下，1038 cm-1处的拉曼峰强度增加表明形成β型D-甘露糖。同时拉曼峰强度不同说明1064nm拉曼光谱仪具有在多晶型转化过程中进行过程监测的能力。

在800×700μm（80×70像素，明亮）的区域内，使用BaySpec的Nomadic™多波长共焦显微拉曼光谱仪进行相似度较高的α型和β型D-甘露醇混合物样品1064nm拉曼成像（如图5B所示）。选择α型和β型D-甘露醇的独特拉曼特征，标记为不同颜色进行拉曼图像的重构（如图5A所示）。 最终我们得到了选定区域内拉曼光谱成像结果（如图5C所示）。

结论

实验结果表明，1064nm色散型拉曼光谱仪是一种可以用于分析多晶型物质及其相互转化过程地新型无损的检测方法。高分辨率拉曼光谱可以根据多晶型物质的拉曼特征对其进行有目的识别、程序控制和分布特征描述。配有96孔自动检测平台（如图6所示）的拉曼光谱仪能够很好的进行流动液体原位过程检测和质量筛选。同时。拉慢光谱与主成分分析（PCA）、偏最小二乘法回归分析（PLS）等化学计量学分析方法联用技术是一种非破坏性化学成分自动识别和定量分析的新方法。此外，拉曼光谱与各种分析方法结合可以广泛的应用于制药行业的其他研发领域。

参考文献

[1] Burger, A., et al., J. Pharm. Sci., 2000, 89(4), 457-468.

[2] Bruni, G., et al., J. Therm. Anal. Calorim., 2009, 95, 871-876.